Scoperto ruolo cruciale di D2 delle cellule MC ippocampali

 

 

ROBERTO COLONNA

 

 

NOTE E NOTIZIE - Anno XX – 16 dicembre 2023.

Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.

 

 

[Tipologia del testo: RECENSIONE]

 

Le cellule muscoidi ilari del giro dentato dell’ippocampo o MC (da hilar mossy cell) stanno attraendo sempre più l’attenzione dei ricercatori, e una notevole quantità di dati indica la loro importanza nei delicati ed essenziali processi mediati dalle reti ippocampali nella fisiologia cerebrale alla base delle funzioni superiori. La partecipazione delle celle MC ai ruoli di memoria, che impegnano il giro dentato con la sua costante neurogenesi al servizio dell’apprendimento, sembra essere evidente. Allo stesso modo, vari studi hanno suggerito la partecipazione di queste cellule a processi di neuropatologia cerebrale che vanno dall’epilessia ai disturbi d’ansia. Ma, sia in rapporto alla neurofisiologia della memoria, sia per ciò che concerne i disturbi di interesse neurologico e psichiatrico, i modi e i meccanismi di partecipazione delle cellule MC sono sconosciuti o scarsamente definiti.

Una traccia importante per la comprensione dei ruoli svolti dalle cellule MC è stata individuata nei recettori maggiormente espressi sulla superficie delle membrane. I recettori della dopamina D2, implicati in importanti processi cognitivi e studiati in rapporto a patologie neurologiche e psichiatriche, sono intensamente espressi sulla superficie dei neuroni MC ippocampali. La localizzazione subcellulare e la funzione dei recettori D2 delle cellule MC finora non sono state indagate in modo esaustivo.

Michelle C. Gulfo e colleghi coordinati da Pablo E. Castillo hanno condotto uno studio che ha scoperto il significato funzionale dei D2 delle MC.

(Gulfo M. C. et al., Dopamine D2 receptors in hilar mossy cells regulate excitatory transmission and hippocampal function. Proceedings of the National Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.2307509120, 2023).

La provenienza degli autori è la seguente: Dominick P. Purpura Department of Neuroscience, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York (USA); Vollum Institute, Oregon Health and Science University, Portland, Oregon (USA); Department of Cell Biology, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York (USA); Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York (USA).

[Edited by Julie Kauer, Stanford University, CA (USA)].

Il giro dentato non si limita a controllare il flusso di informazione all’interno dell’ippocampo, ma integra ed elabora questa informazione. Le cellule MC[1] rappresentano un importante tipo di neurone eccitatorio glutammatergico strategicamente posto nell’ilo del giro dentato, dove possono contribuire a questa elaborazione attraverso reti di sinapsi con neuroni inibitori e con le cellule a granulo dello stesso giro dentato. Alcuni studi suggeriscono che le cellule MC sono fra loro connesse da sinapsi eccitatorie e, recentemente, è stato indagato il significato funzionale di queste connessioni in rapporto alla rete del giro dentato[2].

Gli effetti della dopamina sono mediati dall’attivazione di almeno 5 recettori diversi, tradizionalmente distinti in due classi principali: D1-like e D2-like (D1-simili e D2-simili); si considerano “D1-simili” i D1 e i D5; si considerano D2-simili i D2, i D3 e i D4.

I recettori della dopamina hanno sede primaria e più studiata nel cervello, ma sono stati riconosciuti anche nel rene e nel letto vascolare periferico. Il primo recettore storicamente scoperto fu D1, che risultò accoppiarsi con Gs (e Golf nello striato) e stimolare la formazione di AMP-ciclico. Studi successivi sul legame di antagonisti consentirono di identificare i recettori D2-simili, che rivelarono una diversa farmacologia e una diversa localizzazione sinaptica rispetto al primo recettore della catecolamina.

I recettori D2 sono accoppiati a proteine Gi/Go GTP-leganti e inibiscono la formazione di cAMP. Con la clonazione molecolare sono stati identificati dei sottotipi. Nonostante siano stati ottenuti farmaci selettivi, la sovrapposizione farmacologica fra sottotipi rende difficile caratterizzare funzionalmente con precisione un singolo sub-tipo. Un aiuto è venuto dai mutanti con delezione del recettore: sebbene la localizzazione generica di D1 e D2 sia per entrambi quella dei terminali dopaminergici, esistono alcune localizzazioni selettive se non esclusive per ciascuna classe.

I recettori D2-simili, come del resto i D1-simili, hanno una tipica struttura GPCR e sono soggetti a modificazioni post-traduzione: glicosilazione, palmitoilazione, fosforilazione. Il recettore D2 ha due varianti alternative di mRNA, che danno luogo a una forma corta (D2S) e una forma lunga (D2L); i topi knockout per D2L hanno rivelato che D2S funge primariamente da autorecettore presinaptico, mentre D2L ha prevalentemente funzione post-sinaptica. I recettori D2-simili sono stati trovati in una varietà di regioni cerebrali e furono originariamente identificati per la loro affinità per farmaci antipsicotici radiomarcati, quali [3H]haloperidol. Storicamente, l’importanza di questi recettori nella schizofrenia fu decretata dallo stretto rapporto che esisteva tra la potenza di legame di un farmaco antipsicotico ai D2 e la sua efficacia sui principali sintomi nel trattamento della psicosi. È opportuno ricordare che, sebbene sia D1-simili che D2-simili siano importanti per la funzione dopaminergica nella corteccia frontale e nei nuclei della base telencefalica, solo i recettori D2-simili sono bersaglio dei farmaci antipsicotici e antiparkinsoniani.

Pablo E. Castillo, Michelle C. Gulfo e colleghi hanno preso le mosse da un elemento caratterizzante le cellule MC, costituito dall’attività di promotore del gene del recettore D2, ossia Drd2, dalla ricerca precedente, che indica un ruolo chiave per la segnalazione dopaminergica nel giro dentato, e dalla consapevolezza dell’importanza della segnalazione dopaminica mediata da questi recettori in processi chiave della cognizione e della patologia neurologica e psichiatrica.

I ricercatori hanno proceduto alla rimozione selettiva e condizionata di Drd2 dalle cellule MC di topi adulti con questi risultati: alterazione della memoria spaziale, comportamenti equivalenti all’ansia umana, effetto pro-convulsivo.

Per determinare l’espressione subcellulare dei recettori D2 nei neuroni MC, i ricercatori hanno impiegato un topo D2 knockin, che ha rivelato che i recettori D2 sono aumentati nello strato molecolare interno del giro dentato, in cui le cellule MC stabiliscono contatti sinaptici con le cellule a granulo (GC).

L’attivazione dei recettori D2 da dopamina endogena o esogena riduceva la trasmissione sinaptica delle MC alle GC, molto probabilmente con un meccanismo presinaptico. In contrasto, la dopamina esogena non ha mostrato un impatto significativo sugli impulsi eccitatori delle cellule MC e sulle proprietà passive e attive. I risultati emersi dalla sperimentazione indicano che i recettori D2 delle cellule MC sono essenziali per una corretta fisiologia del giro dentato, riducendo il flusso eccitatorio sulle cellule GC. Infine, dall’insieme di quanto emerso dalla sperimentazione, per il cui dettaglio si rinvia al testo integrale del lavoro originale, l’alterazione della segnalazione D2 delle MC ragionevolmente può promuovere scompenso funzionale ansioso e crisi epilettiche.

 

L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).

 

Roberto Colonna

BM&L-16 dicembre 2023

www.brainmindlife.org

 

 

 

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[1] La storia della ricerca sulle hilar mossy cells (MC) è trattata esaustivamente in Scharfman H. E. & Myers C. E., Hilar mossy cells of the dentate gyrus: a historical perspective. Frontiers in Neural Circuit 09, January 2013.

[2] Yihe Ma et al., Direct synaptic excitation between hilar mossy cells revealed with a targeted voltage sensor. Hippocampus 31 (11): 1215-1232, 2021.